Rebaptisée Genesis aux États-Unis pour des raisons de droits de marque, la console de SEGA y fut lancée en 1989 avec une campagne marketing agressive et le slogan provocateur "Genesis does what Nintendon't". Une particularité notable : les jeux américains utilisaient des boîtiers en carton, plus fragiles que leurs homologues européens et japonais, rendant aujourd'hui les exemplaires en bon état particulièrement recherchés. Le marché américain a aussi eu ses pépites exclusives comme TMNT: The Hyperstone Heist, une version unique des Tortues Ninja différente du jeu japonais et européen, ou encore Contra: Hard Corps, resté non censuré contrairement à sa version européenne Probotector. La scène sportive US a également influencé les sorties avec des jeux comme Bill Walsh College Football ou Coach K College Basketball.